Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл Джонсон (англ. Carl Johnson), по кличке Сиджей (англ. CJ), афроамериканцем в возрасте около 25 лет. Сиджей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон по кличке Свит. В город он приехал на похороны убитой матери. Дома Сиджей обнаружил, что и в семье, и в его старой банде, «Grove Street Families» (названной так по исконной территории, улице Грув в районе Гэнтон, реальный прототип — банда 18th Street Gang, образовавшаяся в 1959 году в Лос-Анджелесе в районе Клэнтон) царит полный разлад, и был вынужден остаться. Далее он переживает падение и воскрешение банды, буквально в одиночку вытаскивая её из той ямы, в которую она угодила.
Сан-Андреас Вымышленный штат Сан-Андреас в основном располагается в южной части Калифорнии и Неваде (США) и включает три главных города. Лас-Вентурас (и окружающая пустыня) основаны на Лас-Вегасе и пустыне в Неваде; Лос-Сантос и окружающая местность напоминают Лос-Анджелес и калифорнийские пустоши; Сан-Фиерро — эквивалент Сан-Франциско. Игроки могут взойти на 800-метровую гору Чилиад (в реальности — гора Дьябло), спрыгнуть на парашюте с различных возвышенностей и небоскрёбов и посетить 12 городков и деревень в трёх округах: Ред Каунти (англ. Red County), Флинт Каунти (англ. Flint County) и Боун Каунти (англ. Bone County), крупную дамбу с гидроэлектростанцией (основана на плотине Гувера, расположенной на границе штатов Аризона и Невада), огромную секретную военную базу под названием «Area 69» (явный намёк на известную «Area 51»), радарную установку и множество других географических достопримечательностей. Сан-Андреас занимает приблизительно 44 км² (17 кв. миль), что почти в четыре раза больше Вайс-Сити, и в пять раз — Либерти-Сити.
Лос-Сантос
Лос-Сантос состоит из абсолютно разных 32 районов, начиная от беднейших гетто, с высоким уровнем преступности и заканчивая бизнес-районами с большим количеством небоскребов и дорогих автомобилей, в которых находятся телевизионные студии, международный аэропорт. Так как Лос-Сантос является прототипом Лос-Анджелеса, то разработчики игры внесли в него все основные памятки реального города. Так в нём можно найти: Watts Towers, выставочный центр Лос-Анджелеса, небоскрёбы (Capitol Records Building и U.S. Bank Tower), голливудскую Аллею Славы и кинотеатр Грумана. Город делится на несколько основных районов, включая криминальный Гантон, Айдлвуд и Восточный Лос-Сантос (основаны соответственно на пригородах Комптон, Инглвуд и восточном районе Лос-Анджелеса). Также присутствует оживлённый деловой центр города, элитные районы Родео и Малхолланд и сияющий Вайнвуд, основанный на известном Голливуде. На склоне одного из холмов расположена огромная надпись «VINEWOOD». Также есть промышленный район «Ocean Docks».
Сан-Фиерро
Сан-Фиерро представляет собой интерпретацию таких известных мест, как район Хейт-Эшбури («Hashbury»), Кастро («Queens»), Чайнатаун и мост Золотые Ворота («Gant Bridge»), также в городе воссоздан холмистый рельеф и знаменитые городские трамваи Сан-Франциско. У города есть и другие достопримечательности, в том числе башенные часы Embarcadero, небоскрёб Трансамерика-Пирамид («Big Point Building») и изогнутая улица Ломбард Стрит («Windy Windy Windy Windy Windy Street»), а также шотландские достопримечательности, среди которых железнодорожный мост «Forth Bridge» и автомобильный «Forth Road Bridge». В городе существует район под названием «Гарсиа», названный в честь лидера музыкальной группы Grateful Dead, родившегося в Сан-Франциско — Джерри Гарсиа, а также здание мэрии, аналогичное таковому в Сан-Франциско.
Лас-Вентурас
В Лас-Вентурасе игрок может посетить многочисленные казино и даже сыграть в них. Доступны такие игры как покер, рулетка, блэкджек, а также игровые автоматы. В игре присутствует возможность поставить на результаты скачек (эта мини-игра доступна и в других регионах Сан-Андреаса). В дополнение к казино в Лас-Вентурасе существуют стриптиз-клубы. Самые известные казино Лас-Вегаса детально перенесены в Лас-Вентурас; среди них казино «Камелот» («Come-a-Lot»), «Сфинкс» и соседний отель в виде египетской пирамиды — «Люксор» («The Camel’s Toe»), а также «Pioneer Club», где расположены известные неоновые рекламные вывески в виде ковбоя и девушки,[8] заменённые разработчиками на персонажей GTA: Vice City — Эйвери Кэррингтона и Кенди Сакссс соответственно.
